A seguito degli eventi accaduti in Resident Evil Retribution, l'umanità è ridotta ai minimi termini dopo che Alice è stata tradita da Wesker a Washington D.C. Come unica sopravvissuta del gruppo che avrebbe dovuto combattere le orde di non morti, dovrà fare ritorno nel luogo in cui l'incubo ha avuto inizio - a Raccoon City, dove la Umbrella Corporation sta radunando le sue forze per sferrare un colpo fatale contro gli unici superstiti all'Apocalisse. In una lotta contro il tempo, Alice si unirà agli amici di una volta e, grazie a una nuova improbabile alleanza, si scontrerà con orde di non morti e con nuovi mostri mutanti. Fra la perdita delle sue capacità sovrumane e l'imminente attacco dell'Umbrella, Alice vivrà la sua avventura più difficile, nel tentativo di lottare per salvare il genere umano, che rischia di precipitare nell'oblio.
